Metabolismo del hemo: las dos caras de los efectos de la acumulación de precursores y porfirinas / Heme metabolism: the janus nature of precursorsand porphyrins / Metabolismo do hemo: as duas faces dos efeitos da acumulação de precursores e porfirinas

Las porfirias son enfermedades metabólicas consecuencia de fallas en la biosíntesis del hemo, caracterizadas por un patrón específico de acumulación y excreción de intermediarios, responsables de su patofisiología. En las porfirias agudas el exceso de ácido d-aminolevúlico (ALA) produce una sintomatología neuroabdominal asociada al daño oxidativo por formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), originadas por autooxidaxión del ALA. En las cutáneas, la sintomatología es producto de la acumulación de porfirinas, que como el ALA, inducen la formación de ROS. Su desencadenamiento se precipita por factores endógenos (ayuno, estrés, hormonas) y/o exógenos (fármacos), en particular algunos anestésicos. Se presenta una revisión de los estudios bioquímicos y genéticos en pacientes con diferentes porfirias obtenidos en el Centro de Investigaciones de Porfirias y Porfirinas (CIPYP), durante los últimos 38 años, que permitieron ampliar el conocimiento sobre las bases moleculares sobre estas patologías. Se describen los logros resultantes del empleo de modelos experimentales de porfiria, inducida farmacológica o genéticamente, que contribuyeron a la clasificación de algunas drogas como prohibidas para pacientes con porfiria. Finalmente, las porfirinas generadoras de ROS, y por ende inductoras de muerte celular, tienen su aplicación para combatir infecciones por organismos hemo-deficientes como Trypanosoma cruzi y también para ser utilizadas como fotosensibilizadores en la terapia fotodinámica (TFD).

Porphyrias comprise a group of metabolic disorders of the heme biosynthesis pathway resulting in a specific accumulation and excretion of intermediates which are responsible for their pathophysiology. Acute porphyrias are characterized by acute neurovisceral symptoms due to the overproduction and accumulation of d-aminolevulinic acid (ALA) which leads to an oxidative damage resulting from the formation of reactive oxygen species (ROS). In cutaneous porphyrias, the symptomatology is a result of porphyrin accumulation which also induces ROS moulding. In both cases, their clinical signs are precipitated by endogenous factors (stress, hormones, low calories intake) and/or exogenous drugs, in particular some anaesthetics. A review of the biochemical and genetic results obtained from patients with different porphyrias, diagnosed at the CIPYP during the last 38 years is presented here, aimed at obtaining additional evidence about the molecular nature of these disorders. The achievements obtained from experimental porphyria models -pharmacologically or genetically induced- are also described, which contributed to the classification of some drugs as prohibited for their use in porphyric patients. Finally, as porphyrins produce ROS and therefore cellular death, they can be used to treat infections by heme-deficient organisms like Trypanosoma cruzi and also as photosensitizers in photodynamic therapy (TFD).

As Porfirias são doenças metabólicas decorrentes de falhas na biossíntese do Hemo, caracterizadas por um padrão específico de acumulação e excreção de intermediários responsáveis de sua patofisiologia. Nas Porfirias Agudas, o excesso de ácido δ-aminolevulínico (ALA) produz uma sintomatologia neuroabdominal associada ao dano oxidativo por formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), decorrentes da auto-oxidação do ALA. Nas Cutâneas a sintomatologia é produto da acumulação de porfirinas, que como o ALA, induzem a formação de ROS. Seu desencadeamento precipita-se por fatores endógenos (jejum, estresse, hormônios) e/ou exógenos (fármacos), especialmente alguns anestésicos. Apresenta-se uma revisão dos estudos bioquímicos e genéticos em pacientes com diferentes Porfirias obtidos no Centro de Investigações de Porfirias e Porfirinas (CIPYP), durante os últimos 38 anos, que permitiram ampliar o conhecimento sobre as bases moleculares destas patologias. Descrevem-se as conquistas resultantes do uso de modelos experimentais de Porfiria, induzida farmacológica ou geneticamente, que contribuíram à classificação de algumas drogas como proibidas para pacientes com Porfiria. Afinal, as porfirinas geradoras de ROS e, por conseguinte, indutoras de morte celular têm sua aplicação para combater infecções por organismos hemo-deficientes como Trypanosoma cruzi e também ser utilizadas como fotossensibilizadores na terapia fotodinâmica (TFD).

Porfiria Congénita Eritropoyética en la Argentina: 4 niños y un caso de manifestación tardía / Congenital Erythropoietic Porphyria in Argentina: 4 children and one late onset case

Las porfirias son la consecuencia de fallas en el metabolismo del hemo. La Porfiria Congénita Eritropoyética (PCE) (enfermedad de Günther) es una porfiria cutánea rara que se transmite en forma autosómica recesiva. Se produce debido a la presencia de mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno III sintetasa (UROIII-S) que llevan a una marcada disminución de su actividad y a la producción y acumulación de elevadas cantidades de porfirinas de la serie isomérica I en plasma, tejidos y huesos, responsables de la severa sintomatología cutánea que generalmente presentan los pacientes con esta porfiria. Se han descripto sólo alrededor de 200 casos a nivel mundial. Su expresión clínica es muy heterogénea, encontrándose desde casos muy graves con severo compromiso cutáneo, transfusión-dependiente, hasta casos leves con escasa sintomatología cutánea. Se presentan 5 casos de pacientes argentinos con PCE, 4 infantiles y uno de manifestación tardía, diagnosticados en el Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias (CIPYP), que constituyen, hasta el momento, los únicos registrados en Argentina. Se encontraron elevadas cantidades de porfirinas en plasma, sangre, orina y materia fecal y un patrón de porfirinas con predominio de la serie I. La actividad de la UROIII-S estaba reducida en un 25-44% con respecto al valor normal. El diagnóstico certero y precoz de esta porfiria es fundamental para aplicar tempranamente el tratamiento adecuado en cada caso y brindarle al paciente una mejor calidad de vida.

Porphyrias are metabolism disorders caused by a partial deficiency in one of the heme biosynthetic pathway enzymes. Congenital Erythropoietic Porphyria, also termed Günther disease, is extremely rare and is inherited as an autosomal recessive trait that results from the markedly deficient activity of the fourth enzyme in the heme biosynthetic pathway, Uroporphyrinogen III synthase (UROIII-S). This enzyme deficiency leads to an increased production and accumulation of the nonphysiological and phototoxic type I porphyrins responsible for the typical clinical manifestations. The disease severity is markedly heterogeneous, ranging from severe transfusion dependency throughout life to milder adult cases with only cutaneous photosensitivity. Only 200 cases have been described all over the world so far. In this work five Argentinean CEP patients are presented, 4 infantile and one late onset case, diagnosed in the CIPYP which are, as far as it is known, the only cases described in Argentina. Increased amounts of porphyrins were found in plasma, blood, urine and faeces, together with high amounts of the pathogenic type I isomer. Enzyme activity was reduced to 25-44% respect to normal values. Early diagnosis is important for correct treatment so as to prevent the characteristic mutilation of the disease and to improve patient´s life quality.

Estudios genéticos de las porfirias agudas en Argentina / Genetic studies of acute porphyrias in Argentina

Las porfirias constituyen una familia de enfermedades que son la consecuencia de una deficiencia parcial y específica de una de las enzimas del camino del hemo. Pueden ser adquiridas o genéticas. Las porfirias se pueden clasificar en base a sus manifestaciones clínicas en cutáneas, agudas y mixtas. La porfiria aguda intermitente (PAI) es el tipo más común entre las porfirias agudas, se transmite en forma autosómica dominante y está causada por un defecto en el gen que codifica para la enzima porfobilinógeno deaminasa; su prevalencia en la Argentina es de 1:125.000. Una deficiencia parcial en la protoporfirinógeno oxidasa, otra de las enzimas del camino del hemo, produce la porfiria variegata (PV), la segunda porfiria aguda más frecuente en éste país, heredada también en forma autosómica dominante, con una frecuencia de 1:600.000. En éste trabajo se describen todas las mutaciones detectadas hasta el momento en 43 pacientes con PAI y en 9 pacientes con PV no relacionados

Porfirias en la infancia: revisión casuística de 17 casos de niños con porfiria en un servicio de dermatología pediátrica manifestaciones cutáneas evaluación de características hereditarias propuesta terapéutica revisión bibliográfica / Porphyria of infancy: review of 17 cases from a pediatric dermatology service the cutaneous manifestations and hereditary characteristics

Entre agosto de 1987 y diciembre de 1996 se observaron en nuetros servicio de dermatolgía pediátrica, sobrre un total de 37.467 pacientes con consulta de primera vez, 17 niños con diagnóstico confirmado, con una prevalencia del 0,057 por ciento (1 caso de porfiria cada 2.000 consultas de primera vez). Los 17 casos se distribuyeron de la siguiente manera. Porfiria Cutánea Tarda (PCT): 9 casos (52,9 por ciento); Protoporfiria eritropoyética (PPE): 6 casos (35,3 por ciento); Porfiria Variegata (PV): 1 caso (5,9 por ciento) y Porfiria Eritropoyéctica Congénita de Günther (PCE): 1 caso (5, 9 por ciento). Relación: PCT/PPE: 1,5:1. La distribución de frecuencia acorde a sexo y edad fue la siguiente: PCT: relación F/M: 2:1 (F= 6 casos; M= 3 casos); Edad: Rango= 3 a 12 años X= 7 años. PPE: relación F/M: 1:2 (F= 2 casos; M= 4 casos); Edad: Rango= 2 a 11 años X= 7 años. PV: 1 caso de una niña de 8 años. PEC: 1 caso de una niña de 2 meses. El diagnóstico de porfirinas en orina, plasma, eritrocitos y materia fecal y el índice de fluorescencia plasmática, acorde a su correlación clínica. Se evaluaron los antecedentes hereditarios en la mayoria de los pacientes, observándose diferentes cuadros de porfiria comprobados en los familiares, fundamentalmente en los niños portadors de PCT. Los síntomas iniciales estuvieron asociados con fenómenos de fotosensibilidad y aparición de lesiones vesico-ampollares en regiones expuetas, principalmente cara y dorso de manos. La hipertricosis fue constante en los casos de PCT. Hubo compromiso abdominal en los casos de PEC y PV y severa onicodistrofia con hipertricosis, anemia hemolítica y mal estado general en el caso de Günther. Un caso de PCT asociado con leucemia mieloide y otro en un paciente post-transplantado renal (no diálisis). En todos los pacientes con PPE se realizaron biopsias hepáticas con resultados normales...

Carácter adquirido de la porfiria cutánea tarda en pacientes infectados con virus C de la hepatitis / Acquired character of porphyria cutanea tarda in patients infected with hepatitis C virus

Background: Porphyria cutanea tarda (PCT) is due to a partial defect of hepatic uroporphyrinogen decarboxylase (URO-D). In the hereditary form, both hepatic and erythrocytic enzymes are altered, whereas in the acquired form, only the hepatic enzyme fails. There is a high prevalence of hepatitis C virus infection in patients with PCT, specially in those without family history of the disease. Aim: To study erythrocytic URO-D activity in order to find out wether hepatitis C virus infection is associated to the acquired form of PCT or unveils an inactive hereditary form. Patients and methods: URO-D activity was measured in red blood cells of normal controls, hepatitis C virus carriers without symptoms of PCT and patients with PCT, with and without family history of the disease, with and without anti hepatitis C virus antibodies. Results: URO-D activity was similar in normal controls, patients with chronic liver disease associated to hepatitis C virus, and in patients with PCT without family history of the disease with and without hepatitis C virus antibodies. URO-D activity was lower in patients with PCT and family history of the disease, with and without hepatitis C virus antibodies. Conclusions: PCT in patients with hepatitis C virus infection is due to an acquired alteration of hepatic URO-D. Hepatitis C virus does not modify erythrocytic URO-D

Vitaminas liposolubles y carotenoides naturales en pacientes porfiricos / Liposolubles vitamins and naturally carotenoids in porphyric patients

Se ha llevado a cabo un estudio comparativo de los niveles de las vitaminasliposolubles y carotenoides naturales y las porfirinas plasmáticas en pacientes porfiricos y controles, completado con la determinación de otros parámetros bioquímicos que caracterizan la patología, con el objeto de evaluar el deterioro del sistema antioxidante liposoluble en las porfirias cutáneas y no cutáneas. Se recogieron muestras de sangre y orina de 68 pacientes porfíricos, 20 con porfiria cutánea tardia (PCT) sintomática, 15 con protoporfiria eritropoyética manifiesta, 15 con porfiria variegata (PV) en remisión,18 con porfiria aguda intermitente (PAI) latente. Se midió el contenido de retinol,tocoferol,alfa y beta carotenos, criptoxantina, zeoxantina y licopeno,índice de porfirinas plasmáticas (IPP),porfirinas totales (PTS) y la actividad de deaminasa en sangre,de aminolevúlico (ALA), porfobilinógeno (PBG)y porfirinas en orina. El IPP estuvo elevado en PCT=4,5 mas menos 1,1 (lambda=625 nm),enEPP= 2,53 mas menos 0,5 (lambda = 635 nm), en PV=4,3 mas menos 0,5 (lambda= 625nm) y normal(menor o igual 1,3 ,lambda = 618 nm) en PAI.El contenido de retinol estuvo dentro de los valores normales en todos los grupos (63,8-102,3 ug/dl). El tocoferol se encontró disminuido en PCT (970 mas menos12 ug/dl y PPe (668 mas menos 10 ug/dl) y dentro de los valores normales(1040 mas menos 1260 ug/dl) en PAI y PV, mientras quezeoxantina estuvo solo disminuída en PCT=18 mas menos 2 ug/dl y PPE =10,3 mas menos 1,3 ug/dl y normal (40,5 mas menos 1,3 ug/dl) en PAI y PV. Los valores de los carotenoides criptoxantina y licopeno fueron para PAI= 11,1 mas menos 2,1 ug/dl y 13,2 mas menos 2,1 ug/dl,PV=10,3 mas menos 1,1 ug/dl y 2,1 mas menos 0,9 ug/dl,PCT=9,1 mas menos 1,2 ug/dl y 9,2 mas menos 0,9 ug/dl y PPE= 11,3 mas menos 1,3 ug/dl y8,3 mas menos 1,1 ug/dl, menores que los respectivos valores normales 37,9 mas menos 1,2 ug/dl y 19,5 mas menos 0,9 ug/dl. Alfa y beta carotenos estuvieron reducidos en PV=1,0 mas menos 1,2 ug/dl y 4,8 mas menos 0,8 ug/dl, en PCT= 1,2 mas menos 0,6 ug/dl y 4,0 mas menos 0,8 ug/dl y PPE =2,5 mas menos 1,0 ug/dl y 8,5 mas menos 1,0 ug/dl( valores normales = 1,9 mas menos 0,3 ug/dl y 9,3 mas menos 0,5 ug/dl). Para el grupo de Pai sólo estuvo disminuido el contenido de beta carotenos ( 6,1 mas menos 1,2 ug/dl. Estos resultados muestran que el sistema liposoluble antioxidante tiene una capacidad reducida en pacientes porfíricos

Porfiria Dual: coexistencia de porfiria cutánea tardia y porfiria aguda intermitente en los mismos miembros de una familia / Dual porphyria: coexistence porphyria cutanea tarda and acut intermittent porphyria in the some members of a family

- Se describe un caso raro de porfiria dual en varios miembros de una familia. - Ha sido posible diagnosticar la coexistencia de PCT y PAI en la misma paciente, que presentaba tanto la sintomatología cutánea como la aguda, en base a exhaustivos estudios bioquímicos. ALA, PBG y porfirinas se encontraron significativametne aumentados en orina, sumando a una disminución del 50 por ciento en la actividad de la Deaminasa eritrocitaria confirmó el daignóstico de PAI. Por otro lado, el patrón de porfirinas urinarias, mostró predominio de tetrapirroles altamente carboxilados y la URO-D reducida en sangre, están de acuerdo con la existencia de una PCT; estos resultados condujeron entonces al establecimiento de la porfiria dual en esta paciente. - Se demostró además que varios miembros de la familia son portadores sintomáticos o asintomáticos de la porfiria dual, incluyendo la madre, cuatro hermanas y muy probablemente también la hija, tres sobrinas y dos sobrinos. Se destaca la importancia del diagnóstico diferencial en relación al tratamiento del paciente, así como el valor del uso de métodos bioquímicos sensibles y específicos que permiten distinguir cada porfiria y la relevancia del estudio familiar

Acerca de dos nuevos casos de porfíria cutánea tardía infantil en una niña con leucemia y en un niño hemodializado en tratamiento con S-Adenosil L-Metionina: aspectos Bioquímicos

Se presentan dos nuevos casos de PCT infantil. Una niña de 5 años, que padece además de leucemia linfática aguda, con signos clínicos evidentes de PCT; el diagnóstico se confirmó sobre la base de la característica excreción elevada y patrón de las porfirinas urinarias, disminución de la URO-D eritrocitaria y elevado IPP con emisión a 618 nm. Los estudios familiares indicaron que su madre, muy probablemente una y tal vez las otras dos hermanas de la niña son portadoras de la enfermedad. La paciente ha recibido el tratamiento de SAM oral en comprimidos con muy bajas dosis de cloroquina, con los resultados esperados hasta el momento. Un niño de 16 años, sometido a hemodiálisis desde la edad de 10, manifestó los síntomas clínicos de una PCT un año atrás, en este paciente se confirmó el diagnóstico sobre la base de los valores elevados y patrones típicos de porfirinas en plasma, sangre total y heces, aumento del IPP y reducción de la URO-D. Además se encontró incrementada alrededor de 3 veces la concentracino de ALA en plasma y correspondientemente la actividad del ALA-D en eritrocitos disminuida entre 3-40 por ciento. El niño se trató solamente con SAM oral, observándose una clara mejoría clínica y bioquímica dentro de los 60 días de iniciado el tratamiento. Se propone que el SAM seria la terapia más adecuada para pacientes con PCT sometidos a hemodiálisis

Estudio electrofisiológico de la función neuromuscular en una población intoxicada con plomo / Electrophysiological study of the neuromuscular function in a population with lead poisoning

Un grupo de 12 pacientes con cifras elevadas de plombemia y disminuidas de ALA D fueron estudiados electrofisiológicamente. Se efectuaron las siguientes determinaciones: amplitud de potencial evocado muscular; latencia distal motora; velocidad de conducción motora en los nervios mediano, ciático popliteo externo y radial; velocidad de conducción sensiiva y amplitud del potencial evocado sensitivo de nervio en el mediano; exploración electromiográfica convencional; estudio de la transmisión neuromuscular, mediante estimulación repetitiva del nervio ciático popliteo externo a diversas frecuencias, con registro de la amplitud del potencial en músculo tibial anterior. Los datos obtenidos fueron comparados con controles. Se buscaron correlaciones entre las determinaciones bioquímicas y los diferentes hallazgos electrofisiológicos que a su vez se correlacionaron entre si y también con el tiempo de evolución de la intoxicación. Los hallazgos pusieron de manifiesto la presencia de neuropatía axonal junto a moderada desmielinización. La exploración de la transmisión neuromuscular mostró ocasional decremento o incremento de la amplitud del potencial muscular evocado, hechos que suponen cierta participación de la unión neuromuscular. Se halló correlación solamente entre disminución de ALA D y la disminución de las amplitudes del potencial sensitivo del mediano y el evocado muscular del mismo nervio y con la disminución de la VCM del nervio radial. Una débil relación se observó entre el tiempo de exposición y la disminución de las VCS del nervio mediano y VCM del radial. Las determinaciones bioquímicas y el tiempo de exposición transcurridos no probaron ser parámetros sensibles para determinar el grado de afectación del sistema nervioso periférico. El conjunto de hallazgos sugiere que el desarrollo de la neuropatía puede estar ligado a factores individuales de predisposición al daño nervioso

Acerca de la fototoxicidad de la griseofulvina: posibles mecanismos de acción empleando cultivos de explantes tisulares / Griseojulvin phototoxicity: possible mechanisms of actión using skin culture explants

La administración de griseofulvina (Gris) a ratones lleva a una acumalación de protoporfirina en hígado y produce cambios morfológicos acompañados por eventos bioquimicos. Un tratamiento prolongado con Gris conduce a una acumulación de porfirinas, daño hepato-celular y fibrosis que degenera en cirrosis; lo mismo se observa en pacientes con protoporfiria eritropoyética (PPE). Recientemente se comprobó que el efecto porfirinogénico de la Gris está mediado por la acumulación de N-metilporfirinas con un gran poder inhibidor de la ferroquelatasa. En ratones con PPE inducida por Gris se observaron reacciones fototóxicas agudas debidas a la exposición a la luz UV. En este trabajo se estudió si la fotoxicidad cutánea podía deberse a un efecto porfiringénico in situ en lugar de producirse por acumulación en piel de las porfirinas circulantes incrementadas en plasma. Para ello se investigó la capacidad de biosíntesis de porfirinas in vitro utilizando cultivos de explantes tisulares tanto de hígado como de piel. La Gris no presentó efectos sobre el metabolismo de porfirinas en explantes de piel cuando fue agregada en el medio de mantenimiento del cultivo. En tejido proveniente de ratones sometidos a una intoxicación oral crónica se observó un aumento creciente de la formación de porfirinas tanto en explantes de hígado como de piel. Cuando la intoxicación fue aguda y oral no se detectó ningún efecto sobre la formación de porfirinas en piel, mientras que la administración del tóxico por vía cutánea mediante un vehículo apropiado produjo un significativo aumento de la biosíntesis. También se observó acumulación de porfirinas en el medio de mantenimiento de explantes de tejido hepático independientemente de cual de las vías de intoxicación se utilizara: pero la síntesis de porfirinas endógenas se duplicó cuando la Gris se suministró en el agua de bebida. De acuerdo con estos resultados se proponen dos posibibles mecanismos de acción del tóxico sobre la biosíntesis de porfirinas en hígado y piel

El higado en la porfiria cutánea tardia (PCT) / The liver in porphyria cutanea tarda

Se estudiaron 22 pacientes con PCT, 17 de ellos con biopsia hepática, presentando todos los casos alteraciones histológicas. Predominó la hepatitis crónica persistente. La deficiencia de UPG-asa en hígado tuvo relación directa con el daño hepático

Acerca del empleo de la S-adenosil metionina y bajas dosis de cloroquina en el tratamiento de la porfiria cutánea tardia / Use of S-adenosyl methionine and low-doses of chloroquine in the treatment of porphyria cutanea tarda

Se ha aplicado el tratamiento con S-Adenosil metionina (SAM) y bajas dosis de cloroquina en dos niños y adultos con Porfiria Cutánea Tardía (PCT). La terapia consiste en la administración de SAM (comprimidos 12-15 mg/Kg diarios) durante 3 semanas y cloroquina oral (2 x 100mg/semana), durante 120-150 días o hasta normalización del cuadro clínico y bioquímico. El resultado es el mismo en pacientes con PCT hereditaria o adquirida; exhibiendo inicialmente los típicos signos clínicos y bioquímicos. La excreción de porfirinas urinarias, incrementadas en todos los pacientes, disminuyó a valores fisiológicos entre, 3 y 6 meses después de comenzado el tratamiento. El patrón de porfirinas anormal, típico para la PCT y la relación uro/copro, se normalizaron en los pacientes con PCT adquirida, en tanto que en aquellos con PCT hereditaria, si bien hubo una ligera modificación, aún luego de alcanzadas concentraciones normales de porfirinas, se mantuvo el perfil de la PCT. El índice de porfirinas plasmáticos también disminuyó y se niveló al final de la terapia. Se midieron las actividades enzimáticas de ALA-D, Deaminasa y Urógeno Decarboxilasa (URO-D) en sangre, la última sólo se encontró reducida en la PCT hereditaria. En biopsias de hígado se determinaron URO-D y porfirinas, en todos los pacientes la enzima estaba inhibida y el contenido de pirroles notablemente aumentado, con un perfil típico. Con este tratamiento se logró una total recuperación clínica y bioquímica; no se observaron efectos colaterales indeseados ni reacciones oftalmológicas adversas. Es una terapia segura, efectiva y cómoda y la más indicada para niños, ancianos y pacientes que no toleren las flebotomías